Сывороточное связывание половых гормонов при ожиренииСССГ – это цииркулирующих альфа-глобулин, образующийся в печени, который связывает с высокой аффинностью многие из циркулирующих половых гормонов. Некоторые из этих же стероидов связываются также альбумином и другими транспортными белками. СССГ имеет разную аффинность к разным стероидам
Традиционно только свободные фракции половых гормонов рассматриваются как активные формы в тканях. Недавно обнаружилась способность к тканевому действию альбумин-связанной фракции половых стероидов. Partridge et al продемонстрировали, что альбумин-связанный стероид транспортируется в вещество мозга, в то время как связанный с антителом или СССГ – нет. Тканевая утилизация альбумин-связанная стероида зависит от того, насколько приближено время перехода в капилляры ткани к времени полураспада комплекса гормон-белок. Ткани с высоким временем капиллярного транзита (печень +- 5с) отщепляют стероид от белка лучше, чем с коротким (например мозг +- 1 с). Доля эстрадиола, не связанного с СССГ или альбумином, составляет 2-3% у здоровых женщин, несвязанный тестостерон составляет 1,5-2% общего, что подтверждается экспериментами in vitro.
Нарушения уровня СССГ оказывают значительное влияние на метаболизм и активность стероидов. Снижение плазменной концентрации СССГ связано с повышением индекса метаболизма и свободной фракции тестостерона и эстрадиола. Индекс конверсии тестостерона в андростендион и тестостерона в дигидротестостерон положительно коррелирует со свободной фракцией тестостерона, но не зависит от общего уровня тестостерона плазмы.
Более низкая аффинность СССГ к эстрадиолу относительно тестостерона приводит к усилению эстрогенного влияния при снижении уровня СССГ плазмы. За счет высокого времени капиллярного транзита в печени, свободный, альбумин-связанный и СССГ- связанный эстрадиол доступен для печеночного метаболизма и клиренса. Благодаря короткому времени капиллярного транзита в мозге происходит транспорт только свободного и альбумин-связанного эстрадиола. Поскольку СССГ обладает в 5 раз большей аффинностью к тестостерону, только свободный и альбумин-связанный тестостерон способны к транспорту в ткань мозга и печени. Т.о. при снижении уровня СССГ печень и другие органы содержат больше эстрадиола по сравнению с тестостероном. Отношение клиренса эстрадиола к клиренсу тестостерона снижается параллельно снижению уровня СССГ. Различная аффинность СССГ к эстрадиолу и тестостерону усиливает эффект эстрадиола на чувствительные ткани, в частности – на печень.
Плазменная концентрация СССГ зависит от множества факторов, включая эстрогены, андрогены и ожирение. Известно, что введение эстрогенов приводит к повышению печеночной продукции различных транспортных белков, включая кортизол-связывающий глобулин, тироксин-связывающий глобулин, церулоплазмин, плазминоген, трансферрин. Содержание альбумина, гаптоглобина, общего белка снижается. Дозы экзогенных эстрогенов, необходимые для изменения уровня СССГ, обычно высокие, приближающиеся к таковым во время беременности. Менее значительные подъемы, в частности физиологические пики эстрадиола в течение нормального менструального цикла не вызывают значительных изменений уровня СССГ.
Андрогены снижают циркулирующие уровни ССГ и кортизол-связывающего глобулина, хотя не влияют на уровни общего белка, альбумина, гаптоглобина, церулоплазмина или плазминогена. Т.о. влияние андрогенов на печеночную продукцию транспортных белков не строго противоположно эстрогенам. Кроме того, глюкокортикоиды могут блокировать, а гормоны щитовидной железы – повышать уровни СССГ у здоровых людей.
Механизм, по которому эстрогены и андрогены влияют на печеночную продукцию и циркулирующие уровни СССГ, не до конца ясен. Уровень СССГ чувствителен к отношению циркулирующих андрогенов к эстрогенам на протяжении жизни. До пубертата не имеется половых различий в уровне СССГ. В пубертате плазменные концентрации СССГ несколько снижаются у женщин и значительно – у мужчин; это снижение связывается с повышением продукции андрогенов, отмечающимся в это время. С другой стороны, Cunningham et al изучали мужчин с нелеченным изолированным дефицитом гонадотропинов и пациентов с полной нечувствительностью к андрогенам. Они наблюдали снижение уровня СССГ во время второго десятилетия жизни независимо от активности андрогенов. Снижение уровня общего тестостерона у мужчин после 50 связано с некоторым повышением уровня СССГ плазмы. У женщин в постменопаузе не наблюдается каких-либо значительных изменений.
Ожирение четко связано со сниженным уровнем СССГ (рис. 2). У женщин, весящих более 29 кг выше идеальной массы тела, активность СССГ составляла одну треть от таковой у женщин с массой тела не выше 2,26 кг от идеальной. Evans et al также отметили прямую корреляцию между плазменной концентрацией СССГ и отношением объема талии к объему бедер (рис. 2), однако другие исследователи этого не подтвердили. Параллельное снижение связывающей способности и концентрации СССГ происходит у женщин в постменопаузе с ожирением. Это указывает на то, что снижение связывающей способности СССГ при ожирении является следствием не нарушения связывания стероидов, а снижения числа циркулирующих молекул СССГ.
Механизм, по которому ожирение снижает продукцию СССГ, не ясен. Как обсуждалось выше, ожирение приводит к умеренному гиперэстрогенному состоянию с повышенным уровнем эстрона и возможно свободного эстрадиола. По мере снижения уровня СССГ, эстрадиол оказывает большее влияние на печень, чем тестостерон. Хотя замечено, что эстрогены повышают печеночную продукцию СССГ, этот эффект наблюдается только при сверхфизиологических концентрациях эстрадиола (например при суперовуляции) или при оральном приеме эстрогенов. Тестостерон оказывает более выраженный отрицательный эффект на синтез СССГ в печени, чем эстрадиол – положительный. Возможно, что гиперандрогенемия связанная с ожирением (надпочечниковая или яичниковая) ведет к снижению уровня СССГ, повышению метаболического индекса тестостерона и эстрадиола и новому соотношению половых гормонов.
Reed et al недавно представили данные о корреляции поступления липидов с пищей и уровнем СССГ. 6 здоровых мужчин в течение 2 недель принимали пищу с высоким содержанием жиров, что привело к к повышению уровня холестерина плазмы и снижению СССГ. Изменение диету на более низкожировую приводило к снижению уровня холестерина плазмы и повышению СССГ. Точный механизм снижения уровня СССГ на фоне жировой диеты неизвестен. У женщин с ожирением больше содержание жиров в диете, чем у женщин с нормальной массой тела, и сниженный уровень СССГ у пациентов с ожирением может быть частично связан с пищевыми особенностями.
Большинство исследователей отмечают повышение концентрации СССГ в плазме после потери веса, причем степень увеличения уровня СССГ коррелирует с количеством сброшенных килограммов. Это повышение не зависит от уровня физической нагрузки. Голодание действует синергично с потерей веса, повышая уровень СССГ. Женщины, подвергшиеся голоданию, и потерявшие в среднем 20 кг, имели более высокий уровень СССГ по сравнению с теми кто потерял в среднем 25 кг, но без голодания.
Т.о., ожирение снижает плазменную концентрацию СССГ за счет уменьшения его печеночной продукции. Снижение уровня циркулирующего СССГ приводит к увеличению несвязанных фракций эстрадиола, тестостерона и других половых стероидов, что в свою очередь усиливает влияние эстрадиола на чувствительные ткани. По мере снижения уровня СССГ увеличиваются метаболические индексы эстрадиола и тестостерона, а также повышается конверсия тестостерона в дигидротестостерон и тестостерона в андростендион. Снижение веса восстанавливает плазменную концентрацию СССГ.
Гомеостаз инсулина\глюкозы при неосложненном ожиренииИзвестно, что у большинства женщин с ожирением имеется повышенная резистентность к инсулину, выражающаяся в повышении сывороточного отношения инсулина\к глюкозе натощак, повышении уровня инсулина после глюкозотолерантного теста и повышенной потребности в инсулина на фоне теста «эугликемических ножниц». Хотя уровень глюкозы натощак сходе у женщин с ожирением и без в течение суток, плазменные концентрации инсулина значительно выше у женщин с ожирением. Резистентность к инсулину, имеющаяся у большинства женщин с ожирением, вторична по отношению к снижению числа рецепторов в различных тканях. У пациенток с более выраженным ожирением пострецепторные дефекты обнаруживаются и in vivo и in vitro. Хотя инсулин – потенциальный антилиполитический гормон, уровень свободных жирных кислот выше у женщин с ожирением и гиперинсулиновой эугликемией. Эта сниженная способность инсулина регулировать уровень свободных жирных кислот не зависит от концентраций глюкагона и гормона роста. У пациентов с ожирением уровни инсулина и жирных кислот повышены на фоне нормального уровня глюкозы и глюкагона. Эти нарушения гомеостаза инсулин\глюкоза выравниваются по мере потери веса.
Связь инсулина и андрогенов привлекает особого внимания при изучении пациенток с СПКЯ. Гомеостаз инсулина у женщин с ожирением и эуменореей неясен. Burghen et al наблюдали у 6 женщин с ожирением и нормальным уровнем андрогенов значительную корреляцию между базальными уровнями андростендиона и тестостерона, инсулином плазмы и ответом инсулина на оральный глюкозотолерантный тест. Другие исследователи не подтвердили этих находок. Stuart et al, используя технику «эугликемических ножниц», наблюдали, что плазменный уровень андростендиона подавлялся при введении инсулина, в то время как концентрация тестостерона значительно не менялась. Эти нарушения уровня андростендиона наблюдались как у женщин с нормальным весом, так и при ожирении. Другие исследователи продемонстрировали у женщин с нормальным весом, что уровни тестостерона оставались неизмененными во время введения инсулина, в то время как концентрация ДГА-С снижается. Недавние исследования Schriock et al показали положительную корреляцию между ответом инсулина на оральный глюкозотолерантный тест и базальным сывороточным уровнем тестостерона у женщин с нормальным весом. С другой стороны, отмечена отрицательная корреляция между базальным уровнем ДГЭА-С и ответом инсулина. Авторы заключили, что ДГЭА-С может усиливать инсулин-связывающий эффект, в то время как тестостерон обладает обратным влиянием. В исследовании, включавшем 80 женщин в пременопаузе с различным весом, не было обнаружено корреляции между различными измерениями активности инсулина и плазменными концентрациями тестостерона, андростендиона, ДГЭА-С и эстрадиола. Тем не менее, авторы исследования отметили, что процент свободного тестостерона напрямую коррелировала с уровнем инсулина плазмы натощак и ответом инсулина на оральный тест толерантности к глюкозе.
У женщин избыточная жировая ткань откладывается в основном у области ягодиц и бедер, возможно из-за различий в способности связывать инсулин. Evans et al отметили, что повышение количества абдоминального жира положительно коррелировало с базальными уровнями глюкозы и инсулина, а также с ответом инсулина на оральный тест толерантности к глюкозе. Кроме того, высокое отношение объема талии к объему бедер также коррелировало с повышенным свободным тестостероном и со сниженным уровнем циркулирующего СССГ (рис. 2). Более того, имелась значительная корреляция между размерами адипоцитов, различными параметрами андрогенного гомеостаза и инсулиновым ответом на прием глюкозы. Эти данные позволяют предположить, что подверженность ткани влиянию повышенного уровня несвязанных андрогенов может приводить к локализации жира в верхней части тела, увеличению размеров адипоцитов абдоминальной жировой ткани и сопутствующему дисбалансу глюкозы\инсулина. В более позднем исследовании авторы отметили, что снижение печеночного захвата инсулина и периферической чувствительности к инсулину, наблюдающиеся при ожирении, частично опосредуется повышенной активностью андрогенов. В настоящем исследовании повышение панкреатической продукции инсулина, наблюдающееся при ожирении, не зависело от андрогенного статуса. С другой стороны, инсулиновых рецепторов обнаружено больше в бедренной жировой ткани. Предполагается, что повышенная стимуляция инсулином метаболизма глюкозы может провоцировать образование альфа-глицерол-фосфата в жировых клетках бедренной клетчатки и усиливать способность бедренной жировой клетчатки синтезировать и накапливать ацилглицериды.
Т.о. ожирение повышает уровень циркулирующего инсулина путем снижения количества инсулиновых рецепторов. Более выраженное ожирение может быть также связанным с пострецепторными дефектами. Эти нарушения восстанавливаются по мере потери веса. Вероятно, существует положительная корреляция между активностью инсулина и циркулирующим уровнем андрогенов, в частности свободного тестостерона и андростендиона у женщин с эуменореей. Эта корреляция достаточно слабая и не зависит от веса. Возможно, что более сильная корреляция между андрогенами, уровнем инсулина и ожирением присутствует при определенном характере распределения подкожной клетчатки. Возможно также, что не все андрогены оказывают воздействие на активность инсулина, наибольший эффект оказывает ДГЭА-С.
Секреция гонадотропинов при ожиренииПри сравнении женщин в пременопаузе с ожирением с женщинами нормального веса того же возраста не обнаруживалось различий в базальной и суточной концентрации ЛГ и ФСГ. Также не было обнаружено значительных различий в пульсовой активности у женщин с нормальным весом и подростками или женщинами в менопаузе с ожирением. Не было обнаружено нарушений ответа ЛГ или ФСГ на внутривенное введение ГнРГ изолированного или совместно с ТРГ у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом. Уровни ФСГ и ЛГ одинаковы у женщин с ожирением и нормальным весом в пре- и постменопаузе. Однако перименопаузальный рост ФСГ начинается на 3-4 года раньше у пациенток с избыточным весом.
Снижение веса не оказывает значительного влияния на уровни циркулирующих ЛГ и ФСГ в пременопаузе. Ответ гонадотропинов на ГнРГ оказался одинаковым у пациентов с ожирением до и после потери веса. Потеря веса у женщин в постменопаузе повышает ФСГ, ЛГ поднимается менее значительно. Изучение влияния острого голодания на концентрацию гонадотропинов в сыворотке и моче у женщин с ожирением в постменопаузе показало, что кратковременное голодание приводит к увеличению экскреции с мочой гонадотропинов. Сывороточные концентрации ЛГ и ФСГ не меняются. Повышенная почечная экскреция гонадотропинов вызвана связанной с голоданием неспособностью почечных проксимальных канальцев реабсорбировать и метаболизировать олигопептиды, включая гонадотропины.
В целом ожирение с сохраненным менструальным циклом не связано с сильным нарушением концентрации гонадотропинов или их гипоталамический контроль. Потеря веса может несколько повышать уровень ФСГ у женщин с ожирением в постменопаузе.
Пролактин при ожирении с сохраненным менструальным цикломБольшинство автором отмечают, что базальный и суточный уровни пролактина при ожирении у женщин в пре- и постменопаузе сохраняется нормальным, хотя наблюдается незначительное повышение базального уровня пролактина у девочек с ожирением в препубертате в возрасте 7-9 лет. У девочек в возрасте 10-11 лет такой закономерности не наблюдается. Снижение веса оказывает ограниченный эффект на уровень циркулирующего пролактина, хотя небольшое снижение суточной концентрации наблюдалось после 12-дневного голодания. Несмотря на нормальный уровень сывороточного пролактина у пациенток с ожирением, метаболический индекс и индекс продукции пролактина коррелируют с площадью поверхности тела.
Известно, что уровень пролактина имеет подъем во время ночного сна. Copinschi et al отметили, что пик пролактина значительно отложен во времени у пациенток с ожирением, происходя между 4.30 и 11.00 после пробуждения у 4 из 5 пациенток. Эти отклонения корректируются при 12-дневном голодании (средняя потеря веса 8 кг). С другой стороны Kwa et al отметили, что в вечерних образцах крови (17.30-20.30) отмечаются более высокие уровни пролактина у нерожавших женщин в постменопаузе, весящих более 70 кг, по сравнению с их ровесницами с нормальной массой тела. Эти отличия не отмечаются у рожавших женщин в постменопаузе и не подтверждаются другими исследователями. Ни исследование Kwa et al, ни Copinschi et al не выявляют клинических характеристик пациенток. У женщин с нормальным менструальным циклом в пременопаузе Zhang et al не заметили различий в суточном ритме пролактина между женщинами с ожирением и с нормальным весом.
Представленные данные доказывают нарушение гипоталамического контроля секреции пролактина при ожирении. Внутривенное введение ТРГ приводит к незначительному увеличению пролактина у женщин с ожирением. Нарушение высвобождения пролактина также наблюдалось после введения инсулина и аргинина. С другой стороны, Wilcox et al отметили нормальный ответ пролактина и ТТГ на введение ТРГ у женщин с ожирением в пременопаузе. Хотя Cavagnini et al также отметили нормальный ответ пролактина на ТРГ у пациенток в пременопаузе с ожирением, подъем пролактина на введение инсулина и аргинина был нарушен. Различия в ответе пролактина на ТРГ могут быть связаны с увеличением ОЦК у пациенток с ожирением. Donders et al у пациенток с ожирением продемонстрировал сниженную секрецию пролактина после введение ТРГ, но повышенный ответ ТТГ. Авторы предполагают, что центральный дефицит серотонина может быть связан с нарушением ответа ТТГ и пролактина на ТРГ при ожирении.
Гиперпролактинемия связана с увеличением сывороточного уровня и индексом продукции ДГЭА-С. Grenman et al также отметили значительную корреляцию между отношением объема талии к объему бедер и уровнем пролактина. Повышение отношения объема талии к объему бедер связано с гиперандрогенией. Эти данные позволяют предположить, что гиперандрогения, связанная с ожирением, скорее чем само ожирение, связана с некоторым повышением сывороточной концентрации пролактина.
Т.о., у женщин с ожирением нет значительных различий в базальном уровне и суточном ритме пролактина. Циркадианная секреция пролактина и его гипоталамический контроль могут быть несколько нарушены, хотя это еще не подтверждено. Связанные с ожирением нарушения метаболизма пролактина могут быть более тесно связаны с гиперандрогенией, чем с самим избытком массы тела.
Заключение
Избыточная масса тела четко связана с повышенным риском развития олигоовуляции и карциномы эндометрия и молочной железы. Для различения влияния ожирения от связанных с ним заболеваний, были предприняты попытки определить нарушения репродуктивно-эндокринной системы, наблюдающиеся у женщин с ожирением и отсутствием других симптомов.
Метаболизм андрогенов повышен при ожирении. Неизвестно, является ли повышенный клиренс причиной или следствием повышенной продукции андрогенов. Механизм обратной связи поддерживает концентрации стероидов в плазме в норме. Несвязанная фракция тестостерона может быть повышена у женщин с избыточной массой тела с преимущественно абдоминальным типом ожирения. Повышенный клиренс андрогенов может быть следствием связанного с ожирением снижения концентрации СССГ (это справедливо для тестостерона, эстрадиола, дельта-5-диола и тп). Жировая ткань за счет растворимости большинства этих стероидов в жирах, накапливает в себе андрогены, эстрогены и прогестерон. Эта секвестрация стероидов не только приводит к связанному с ожирением повышению клиренса андрогенов, но также к увеличению суммарного пула стероидов в организме. Секвестрация в жировой ткани также повышает концентрацию андрогенов в стромальных клетках жировой ткани, возможно за счет усиления ароматизации. В жировой ткани повышена активность 17-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая отвечает за превращение андростендиона в тестостерон. Нарушения периферической и печеночной конъюгации и повышенная почечная экскреция также приводит к повышению клиренса андрогенов.
Повышенный уровень продукции андрогенов может быть просто результатом компенсации повышенного метаболического индекса при ожирении. Имеющиеся нарушения стероидогенеа в коре надпочечников предполагают связанную с ожирением повышенную секрецию андрогенов здесь. Это предположение еще не подтверждено. Аномалии коры надпочечников могут быть вторичными по отношению к влиянию различных внутринадпочечниковых и внешних факторов, включая инсулин, пролактин, эстрогены и андрогены. Неизвестно, восстанавливаются ли метаболизм андрогенов и надпочечниковый стероидогенез при снижении веса. Избыточное количество жира в организме повышает степень ароматизации андрогенов, которая вместе со связанным с ожирением снижением СССГ, связана с умеренно повышенным уровнем эстрона и свободного эстрадиола у женщин в постменопаузе. Хотя у женщин с ожирением в пременопаузе имеется похожая тенденция более высокая секреция эстрогенов яичниками скрывает ее. Основной субстрат для периферической продукции эстрогенов – андростендион. Тестостерон также пополняет пул эстрогенов а счет своей конверсии в эстрадиол. Повышение печеночной ароматизации может также встречаться у пациенток с ожирением, однако это надо доказать. Снижение веса не нарушает значительно уровень эстрогенов, степень конверсии андростендиона в эстрон может быть значительно повышенной.
Плазменная концентрация СССГ и возможно его печеночная продукция обратно коррелируют с массой тела. Механизм точно не ясен, но возможно связан с отношение андрогенов к эстрогенам. Снижение уровня СССГ связано с высокими свободными фракциями эстрадиола, тестостерона, дельта-5-диола и с повышенным индексом метаболизма связанных фракций. Более выраженная аффинность СССГ по отношению к тестостерона по сравнению с эстрадиолом приводит к эффекту усиления действия эстрадиола на ткани-мишени. Уровень СССГ восстанавливается после потери веса.
Ожирение связано с инсулинорезистентностью вторично по отношению к снижению количества рецепторов, хотя могут присутствовать и пострецепторные дефекты. У пациенток с нормальным менструальным циклом корреляция между ожирением, инсулинорезистентностью и гиперандрогенией слабая, но увеличивается при абдоминальном типе ожирения. У таких пациенток также чаще встречаются аномалии глюкозо-инсулинового и липидного обмена (как у мужчин). Уровень тестостерона может положительно коррелировать с инсулинорезистентностью, уровень ДГЭА-С вероятно нет. Аномалии глюкозо-инсулинового гомеостаза приходят в норму после снижения веса.
Секреция гонадотропинов и их гипоталамический контроль значительно не отличаются у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным весом. Хотя нарушения гипоталамической регуляции уровня пролактина могут присутствовать у пациенток с избыточной массой тела, уровень циркулирующего пролактна остается нормальным. Повышенные индексы метаболизма и продукции пролактина наблюдаются при ожирении. В целом, ожирение приводит к гиперандрогении и гиперэстрогении. Могут сохраняться нормальные уровни гормонов, но это не исключает повышенного ответа тканей-мишеней на действие половых гормонов. Связанные с ожирением аномалии метаболизма стероидов, инсулина, глюкозы, гонадотропинов и пролактина могут играть роль в повышенном риске развития олигоовуляции и\или гормонально-чувствительного рака.
-------------------------------------------
Дата написания текста 11.09.2004
Отсюда
http://www.mariamm.ru/doc_494.htmБолее популярные статьи
http://www.eurolab.ua/encyclopedia/690/5949/http://www.vs-ok.ru/articles/telo-artic ... voj-tkani/
FAQ
Поиск
Пользователи
Награды
Вход
Регистрация
да уш.. и правда 
